FARMACOS DEL SISTEMA ENDOCRINO

HIPOGLUCEMIANTES ORALES: PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y USOS TERAPEUTICOS

OBJETIVOS
• Describir las principales características farmacológicas de los hipoglucemiantes orales
• Establecer condiciones e indicaciones de su uso en la terapéutica de la diabetes mellitus

DEFINICION
Los hipoglucemiantes orales son un conjunto heterogéneo de drogas que se caracterizan por producir una disminución de los niveles de glucemia luego de su administración por vía oral, cumpliendo con este propósito a través de mecanismos pancreáticos y/o extrapancreáticos.1. 2. 3

RESEÑA HISTORICA
El descubrimiento de los hipoglucemiantes orales cambió radicalmente el tratamiento de la diabetes mellitus a partir de los estudios de Janbon y Col. en 1942, los cuales observaron hipoglucemia en un paciente con fiebre tifoidea tratado con sulfonamidas1. El primer agente utilizado fue la carbutamida, pero pronto se dejó de emplear por las reacciones adversas sobre la médula ósea 2. El advenimiento de la tolbutamida, agente con buena acción hipoglucemiante, menos reacciones adversas y sin actividad antibacteriana extendió ampliamente su utilización para el tratamiento de la diabetes mellitus3.
En 1918, las observaciones de Watanabe sobre la acción hipoglucemiante de la guanida favoreció los estudios de Frank en 1932 sobre estos compuestos. Pero recién en 1956, Unger realizo importantes investigaciones experimentales y clínicas sobre el uso de este grupo de fármacos en el tratamiento de la diabetes4.

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS
Los hipoglucemiantes orales abarcan cuatro familias de drogas bien definidas:
• Sulfonilureas
• Biguanidas
• Inhibidores de las a - glucosidasas
• Tiazolidinedionas

Sulfonilureas:
Esta familia de drogas puede ser subdividida de acuerdo a su vida media (V½)3 en tres grupos los cuales se representan en el cuadro 1. Los posteriores comentarios se refieren fundamentalmente a las drogas prototipos dentro de cada grupo.

De Duración Corta
§ Glibenclamida (droga prototipo)
§ Tolbutamida
§ Glipizida
§ Gliquidona
§ Gliciclamida
De Duración intermedia
§ Glicazida (droga prototipo)
§ Acetohexamida
§ Glibormurida
De duración prolongada
§ Cloropropamida
Cuadro 1. Clasificación de las sulfonilureas

Insulinoterapia
La insulinoterapia o terapia insulínica, se refiere al tratamiento de la diabetes por la administración de insulina exógena. La insulina es utilizada médicamente para el control del metabolismo de la glucosa circulante en el plasma sanguíneo como parte del tratamiento de algunas formas de diabetes mellitus.1 Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 dependen de la insulina externa (fundamentalmente inyectada por vía subcutánea) para su supervivencia debido a que la hormona ya no se produce internamente.
Por su parte, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son resistentes a la insulina o tienen relativamente baja producción de insulina, o ambos, de manera que la mayoría de los pacientes con DM tipo 2 no necesitan insulina, aunque se ha demostrado que pero un 30% o más se beneficiarán de la terapia con insulina para controlar la glucosa en la sangre, especialmente cuando otros medicamentos no son capaces de mantener adecuadamente los niveles de glucosa circulante.2 Estudios sugieren que la insulina es una alternativa segura, efectiva, bien tolerada y aceptada para el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 2, incluso desde el primer día del diagnóstico.3
Insulina
La insulina es una proteína pequeña con un peso molecular en humanos de 5808. Contiene 51 aminoácidos dispuestos en dos cadenas (llamadas A y B) unidas por puentes disulfuro.4 La insulina es necesaria para todos los animales (con exclusión de ciertos insectos). Su mecanismo de acción es casi idéntica en los gusanos nematodos (por ejemplo, el invertebrado C. elegans), peces y mamíferos, y es una proteína que ha sido altamente conservada a través del tiempo evolutivo. La insulina se debe administrar a los pacientes que presentan esta privación. Clínicamente, la falta de insulina es el trastorno que causa la diabetes mellitus tipo 1.
La insulina es liberada por las células β del páncreas a un ritmo continuo o basal bajo y a una tasa mucho más elevada durante estímulos alimenticios, fundamentalmente glucosa,5 aunque se reconocen también los estímulos de aminoácidos, otros azúcares como la manosa y la actividad vagal para liberar insulina del páncreas.
El hígado y los riñones son los dos órganos principales que eliminan la insulina de la circulación. El hígado por lo general elimina de la sangre aproximadamente el 60% de la insulina liberada por el páncreas, en virtud de su ubicación al final del flujo de la vena porta. Los riñones eliminan entre 35-40% de la hormona endógena. Sin embargo, en pacientes diabéticos tratados con insulina subcutánea muestran una inversión de esta proporción: hasta un 60% de la insulina exógena es eliminada por vía renal y la eliminación del hígado no suele ser más del 30-40%.2 La vida media de la insulina circulante es de 3-5 minutos.4
Fuentes de insulina
Las primeras fuentes de la insulina para uso clínico en seres humanos fueron del páncreas de la vaca, caballo, cerdo o ciertos pescados. La insulina proveniente de estas fuentes es eficaz en los seres humanos, ya que es casi idéntica a la insulina humana (tres aminoácidos de diferencia en comparación con la insulina bovina, una diferencia de aminoácidos en los porcinos). Las diferencias en la idoneidad de la insulina vacuno, porcino, o de los peces para pacientes humanos ha sido históricamente debido a una menor pureza en la preparación, lo que resultaba en la aparición de reacciones alérgicas por la presencia de sustancias no insulínicas. Aunque la pureza ha mejorado constantemente desde el decenio de 1920, en última instancia, llegando a una pureza del 99% a mediados de los años 1970 gracias a la cromatografía líquida de alta resolución, las reacciones alérgicas menores siguen produciéndose de vez en cuando, reacciones que también se han visto producirse en respuesta a las variedades sintéticas de la insulina. La producción de insulina de origen animal fue generalizada durante décadas, pero el manejo diabético de muy pocos pacientes hoy día se basan en ese tipo de insulina, principalmente porque son pocas las compañías farmacéuticas que las producen en la actualidad.
Las insulinas "humanas" sintéticas se fabrican para uso clínico generalizado utilizando ingeniería genética fundamentado en la técnica de ADN recombinante, los fabricantes afirman que ello reduce la presencia de muchas impurezas. La Humulina® (Humulin®) fue el primero de este tipo de insulina, comercializada en 1982 y producida utilizando modernas técnicas de ingeniería genética en los que el ADN humano se insertaba en una célula huésped (E. coli, en este caso). Las células hospedadoras se dejaban crecer y reproducirse normalmente, y debido al ADN humano inserto, producían una versión sintética de la insulina humana. Sin embargo, los preparados clínicos elaborados a partir de tales insulinas se diferencian de la insulina humana endógena en varios aspectos importantes, un ejemplo es la ausencia del péptido C, que en los últimos años ha demostrado tener efectos sistémicos propios.
Según una encuesta que la Federación Internacional de Diabetes realizada en 2002 sobre el acceso y la disponibilidad de insulina en sus países miembros, aproximadamente el 70% de la insulina que se vende actualmente en el mundo es recombinante, es decir, insulina "humana" biosintética.6 La mayoría de insulina utilizada clínicamente hoy se produce de esta manera, aunque la evidencia clínica ha proporcionado pruebas contradictorias acerca de si estas insulinas son menos susceptibles de producir una reacción alérgica. Además, la Federación Internacional de Diabetes ha declarado de manera clara que "no hay pruebas abrumadoras de haber preferencia de una especie de insulina sobre la otra" y que "las insulinas animales [modernas y altamente purificadas] siguen siendo una alternativa perfectamente aceptable".7 Desde enero de 2006, todas las insulinas distribuidas en los EE.UU. y otros países son "humanos" sintéticos o sus análogos.
Existen varios problemas con la insulina como tratamiento clínico para la diabetes:
• El modo de administración
• La selección de la dosis "correcta" y el momento correcto de administración
• Selección de una preparación de insulina adecuada (por lo general basado en la velocidad de inicio de acción y su duración)
• Ajuste de la dosis y el momento para adaptarse a la ingesta, montos, y tipos de alimentos y la imperante necesidad de sincronizar los alimentos con la insulina y de establecer un horario regular de comidas8
• Ajuste de la dosis y el momento oportuno para el ejercicio realizado por el paciente
• Ajuste de la dosis, el tipo, y el calendario para ajustarse a otras condiciones, por ejemplo, el aumento del estrés por la enfermedad
• Variabilidad en la absorción al torrente sanguíneo a través de la administración por vía subcutánea1
• La dosis no es fisiológica en base a que una inyección subcutánea de insulina se administra por sí solo en vez de la combinación de insulina y péptido C en el cuerpo que debe ser liberado gradualmente y directamente en la vena porta
• Es peligroso en caso de error (sobre todo «demasiada» insulina) causando hipoglicemia que es el efecto adverso más frecuente de la terapia insulínica.9
Tipos
La insulina suele tener presentaciones que varían en base al tiempo de duración de sus efectos para controlar los aumentos de azúcar en la sangre que pueden ocurrir después de las comidas y durante el resto del día. Así:
Insulinas de acción rápida
Las insulinas de acción rápida son análogos de la insulina, tales como la insulina aspartato,10 glulisina11 o humalog (lispro®)12 creados por ADN recombinante. Éstas comienzan a actuar entre 5 y 15 minutos después de su inyección y permanecen activas entre 3 y 4 horas. Los análogos de la insulina no forman grumos en el sitio de inyección y sus efectos son similares a los de la insulina endógena del páncreas en respuesta a la ingesta de alimentos.13
La insulina humana regular o humulin® actúa de manera muy similar a la insulina humana, con un solo pico de concentración máxima, aunque no es un pico simétrico como en el caso de los análogos sintéticos de acción rápida. Ésta insulina comienza su acción a los 30 minutos de la inyección y permanece activa entre 5 y 8 horas.
Insulinas de acción intermedia
En el caso de la insulina NPH, comienza a actuar entre 1 y 3 horas después de su administración y permanece activa entre 16 y 24 horas. En estas variantes, la duración de la acción de la insulina se prolonga añadiendo una proteína básica, la protamina.13 De allí el nombre de NPH: Neutral Protamine Hagedorn (Hagedorn siendo el apellido de su descubridor).
Insulinas de acción prolongada
Las insulinas de acción prolongada comienzan a actuar entre 4 y 6 horas posterior a su administración y permancen activa hasta más de 32 horas. La insulina glargina y determir son análogos sintéticos de la insulina humana y comienzan a actuar entre 1 y 2 horas después de la inyección y permanecen activas sin picos ni bajones por 24 y 22 horas respectivamente.
Insulinas mezcladas
No se suelen mezclar los análogos de la insulina. Si se mezcla la NPH humana y la insulina regular de acción rápida, ésta comenzará a actuar en los primeros 30 minutos y permanecerá activa entre 16 y 24 horas. Existen varios preparados con diferentes proporciones en las mezclas respectivas, entre ellas, la humulin 50/50 y 70/30, Mextard® 70/30 y Novolin® 70/30.13
Hipotiroidismo
El hipotiroidismo es la disminución de los niveles de hormonas tiroideas en el plasma sanguíneo y consecuentemente en tejidos, que puede ser asintomática u ocasionar múltiples síntomas y signos de diversa intensidad en todo el organismo. Lo padece el 3 % de la población.1 Los pacientes en ocasiones, por su presentación larvada, pueden recibir tratamiento psiquiátrico o psicológico cuando en realidad lo que necesitan es tratamiento hormonal sustitutorio. No es fácil de diagnosticar en sus estados iniciales.
El hipotiroidismo congénito es aquel de origen genético que aparece en el momento del nacimiento del bebé. Es importante su detección precoz mediante análisis clínicos pues los niños pueden no presentar signo aparente tras el nacimiento. Las hormonas tiroideas son necesarias para el normal desarrollo del crecimiento y de importantes órganos como el cerebro, el corazón y el aparato respiratorio. Si no se trata adecuadamente de forma precoz puede provocar discapacidad física y mental. En España y también en Argentina existe un protocolo de detección precoz, diagnosis y tratamiento que se realiza a todos los neonatos, es la llamada prueba del talón.
En 2006, el 1 % de la población de Reino Unido recibían T4 (tiroxina) terapia de reemplazo del hipotiroidismo.2
Hipertiroidismo
El hipertiroidismo es un tipo de tirotoxicosis caracterizado por un trastorno metabólico en el que el exceso de función de la glándula tiroides conlleva a una hipersecreción de hormonas tiroideas (tiroxina (T4) libre o de triyodotironina (T3) libre, o ambas) y niveles plasmáticos anormalmente elevados de dichas hormonas.1 Como consecuencia aparecen síntomas tales como taquicardia, pérdida de peso, nerviosismo y temblores. En los seres humanos, las principales causas de este padecimiento son la enfermedad de Graves o bocio tóxico difuso (etiología más común con 70–80%), el adenoma tiroideo tóxico, el bocio multinodular tóxico, la tiroiditis subaguda y los efectos de algunos medicamentos.2 Se diferencia del síndrome de tirotoxicosis o tormenta tiroidea porque en esta última hay una exacerbación del hipertiroidismo, a tal grado que pone en peligro la vida del paciente, fundamentalmente por insuficiencia cardíaca.1 Por su parte, la tirotoxicosis engloba al hipertiroidismo y a otras patologías que cursan con una elevada concentración de hormonas tiroideas, causada por la glándula tiroideos o no.3
El diagnóstico y tratamiento adecuado del hipertiroidismo depende del reconocimiento de los signos y síntomas de la enfermedad y la determinación de la etiología. El estudio diagnóstico comienza determinando los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Cuando los resultados de la prueba son inciertos, la medición de la absorción de radionucleidos ayuda a distinguir entre las posibles causas. Cuando la tiroiditis es la causante, el tratamiento sintomático por lo general es suficiente porque el hipertiroidismo en este caso suele ser transitorio. La enfermedad de Graves, bocio tóxico multinodular y el adenoma tóxico puede tratarse con yodo radiactivo, medicamentos antitiroideos o cirugía. La tiroidectomía es una opción cuando otros tratamientos han fallado o están contraindicados, o cuando un bocio está causando síntomas compresivos. Algunas nuevas terapias están bajo investigación. Se debe considerar tratamientos especiales en pacientes que están embarazadas o amamantando, así como los que cursan con oftalmopatía de Graves o hipertiroidismo inducido por amiodarona.2
Signos y síntomas
Las principales características clínicas de este padecimiento en los seres humanos son:
• Gastrointestinales: pérdida de peso, hiperfagia (aumento desmesurado del apetito), dolor y/o calambres intestinales, náuseas, vómitos.
• Piel y pelo: intolerancia al calor, pelo fino y quebradizo, perdida de cabello, aumento de la pigmentación, piel caliente o enrojecida.
• Neuromusculares: fatiga, debilidad muscular, temblor fino en las manos.
• Cardiovasculares: taquicardia, palpitaciones, hipertensión sistólica, disnea de esfuerzo.
• Psicológicos: ansiedad, nerviosismo, irritabilidad, insomnio y despertar precoz, problemas de concentración, disminución del umbral del estrés.
• Sexuales/reproductivos: oligorrea o amenorrea (disminución de la cantidad de sangrado o falta total de la menstruación), disminución de la libido.
• Oculares: exoftalmos, retracción del párpado superior, edema periorbitario, diplopía, enrojecimiento de la conjuntiva,bocio (tiroides visiblemente agrandada) o nódulos tiroideos .
La semiología típica de este síndrome hormonal es variable, ya que depende del individuo que lo padece y del grado de afectación sistémica de esta patología (duración, evolución, detección precoz, etc.). En los pacientes mayores, estos síntomas clásicos podrían no presentarse y darse sólo fatiga y pérdida de peso, que conduce al llamado hipertiroidismo apático. En los niños se produce un retardo de maduración ósea, por lo que tienden a ser de talla baja.
En cuanto a otros trastornos autoinmunitarios asociados a tirotoxicosis, se ha establecido una relación entre la enfermedad tiroidea y la miastenia grave. En este caso, la enfermedad tiroidea es frecuentemente una enfermedad autoinmune que aparece aproximadamente en un 5 por ciento de los pacientes con miastenia grave. Rara vez la miastenia grave mejora tras el tratamiento del hipertiroidismo, por lo que los detalles de la relación entre las dos enfermedades son todavía desconocidos. Algunas manifestaciones neurológicas a las que se atribuye una dudosa relación con la tirotoxicosis son: el pseudotumor cerebral (pseudotumor cerebri), la esclerosis lateral amiotrófica y el síndrome similar al de Guillain-Barré.
Diagnóstico
Se realiza a través de un análisis de sangre, midiendo los niveles de T4. Un alto nivel de esta hormona indica la presencia de hipertiroidismo (valores normales de T4: 4.5 - 11.2 μg/dl;4 y T4 libre: 0.8 - 1.9 ng/dl). Si el índice de sospecha es bajo, muchos doctores prefieren medir hormona estimulante de la tiroides (TSH). Si la TSH se suprime, puede haber una producción descontrolada de T4, mientras que una TSH normal generalmente descarta una enfermedad tiroidea. La medición de anticuerpos, como el anti-receptor TSH, contribuye al diagnóstico. El hipertiroidismo por lo general es curable y sólo rara vez es potencialmente mortal. Algunas de sus causas pueden desaparecer sin tratamiento.
El hipertiroidismo causado por la enfermedad de Graves generalmente empeora con el tiempo. Tiene muchas complicaciones, algunas de las cuales son graves y afectan la calidad de vida.
Tratamiento
El tratamiento del hipertiroidismo es crucial para la prevención de complicaciones derivadas, como pueden ser enfermedades cardíacas o incluso dar lugar a una situación de altísima gravedad llamada tirotoxicosis (crisis hipertiroidea). Los posibles tratamientos de los que se dispone para esta patología son tres: cirugía, fármacos y el yodo radiactivo.
Cirugía
La tiroidectomía (extirpar la glándula en su totalidad o parcialmente) es un tratamiento muy común para tratar el hipertiroidismo. Se basa en la extirpación de la fuente de producción de hormonas tiroideas con la finalidad de restablecer los valores plasmáticos normales de éstas. Es una intervención sencilla y segura, aunque puede dar lugar a ciertas complicaciones por consecuencia directa de la "inhabilitación" de la glándula, pudiendo dar lugar a hipotiroidismo, o por algún error durante el procedimiento, como la extirpación accidental de las glándulas paratiroides.
Yodo radiactivo
También se puede hacer frente utilizando diferentes métodos menos agresivos como puede ser el tratamiento con yodo radiactivo (todo dependerá del caso concreto del paciente).
El yodo radiactivo se administra oralmente (líquido o en pastillas), en una sola toma, para eliminar la glándula hiperactiva. El yodo administrado es distinto al que se usa para el examen radiológico. El tratamiento con yodo radiactivo se realiza una vez se ha confirmado el tiroides hiperfuncionante por medio de una radiografía con yodo marcado (estándar oro). El yodo radiactivo es absorbido por las células tiroideas y se destruyen. La destrucción es específica, ya que sólo es absorbido por estas células, por lo que no se dañan otros órganos cercanos. Esta técnica se usa desde hace unos 50 años. No debe administrarse durante el embarazo ni tampoco durante la lactancia.
La dosis exacta es difícil de determinar, por lo que frecuentemente, debido al exceso de administración, puede desencadenarse un hipotiroidismo. Este hipotiroidismo será tratado con levotiroxina, que es la hormona tiroidea sintética.
Medicamentos
Los fármacos no son utilizados para su tratamiento y en su contra son los denominados fármacos antitiroideos, los cuales bloquean la acción de la glándula tiroides y, por consiguiente, impiden la producción de hormonas tiroideas. Dentro de este grupo de medicamentos, los que principalmente se utilizan son: el carbimazol, el metimazol y el propiltiouracilo. También se utilizan antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos, como el propanolol. Otros beta bloqueantes son también útiles para controlar los síntomas, como profilaxis antes de la cirugía de tiroides o de la administración de antitroideos.
Los bloqueadores de la conversión de T3 - T4 producen una rápida disminución de los niveles circulantes de las hormonas tiroideas, antes de la intervención quirúrgica, cuando otros medicamentos son ineficaces o están contraindicados, durante el embarazo cuando los medicamentos antitiroideos no sean tolerados; con fármacos antitiroideos para el tratamiento del hipertiroidismo inducido por amiodarona.
En otras especies
En veterinaria, el hipertiroidismo es una de las enfermedades endocrinas más comunes, que afecta principalmente a los gatos domésticos más viejos. Esta enfermedad comenzó a reportarse en los años setenta. En los gatos, casi siempre es causado por un adenoma tiroideo benigno.
Los síntomas característicos son: repentina pérdida de peso, ritmo cardiaco acelerado (taquicardia), vómito, diarrea, aumento en el consumo de agua y orina abundante.
La cirugía no es una opción recurrente en casos de hipertiroidismo felino. Un tratamiento radiactivo o metimazol es lo recomendable para tratar los síntomas.